Chia sẻ:
Mục lục
Hydro cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường loại 1 bằng cách thúc đẩy sự hấp thu glucose vào cơ xương
- Tác giả: Letus Việt Nam
- 10/06/2024
Hydro cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường loại 1 bằng cách thúc đẩy sự hấp thu glucose vào cơ xương
BÀI VIẾT NGHIÊN CỨU: Hydro cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường loại 1 bằng cách thúc đẩy sự hấp thu glucose vào cơ xương
Tác giả: Haruka Amitani,Akihiro Asakawa ,Kaichun Cheng,Marie Amitani,Kaori Kaimoto,Masako Nakano,Miharu Ushikai,Yingxiao Li,Minglun Tsai,Jiang-Bo Li,Mutsumi Terashi,Huhe Chaolu,Ryozo Kamimura,Akio Inui
Đã xuất bản: ngày 10 tháng 1 năm 2013
Tóm tắt
Hydro (H2 ) hoạt động như một chất chống oxy hóa trị liệu. Tuy nhiên, có rất ít báo cáo về chức năng H2 ở các chức năng khác trong bệnh đái tháo đường (DM). Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu vai trò của H2 trong việc vận chuyển glucose bằng cách nghiên cứu tế bào C2C12 của chuột nuôi cấy và tế bào Hep-G2 u gan ở người trong ống nghiệm, ngoài ba loại chuột mắc bệnh tiểu đường [Streptozotocin (STZ)-gây ra bệnh tiểu đường loại 1 chuột, chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2 do chế độ ăn nhiều chất béo và chuột db/db mắc bệnh tiểu đường về mặt di truyền ] in vivo . Kết quả cho thấy H2 thúc đẩy sự hấp thu 2-[ 14 C]-deoxy- d -glucose (2-DG) vào tế bào C2C12 thông qua sự chuyển vị của chất vận chuyển glucose Glut4 thông qua hoạt hóa phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K), protein kinase. C (PKC) và protein kinase kích hoạt AMP (AMPK), mặc dù nó không kích thích sự chuyển vị của Glut2 trong tế bào Hep G2. H2 làm tăng đáng kể biểu hiện Glut4 của màng cơ xương và cải thiện rõ rệt khả năng kiểm soát đường huyết ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại 1 do STZ gây ra sau khi tiêm trong màng bụng (ip) và đường uống (po) mãn tính. Tuy nhiên, sử dụng H2 trong thời gian dài có tác dụng nhất đối với mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2 béo phì và không phụ thuộc insulin. Nghiên cứu của chúng tôi chứng minh rằng H2 có tác dụng trao đổi chất tương tự như insulin và có thể là một phương pháp điều trị mới thay thế cho insulin cho người bệnh đái tháo đường tuýp 1 có thể dùng bằng đường uống.
Giới thiệu
Đái tháo đường (DM) được đặc trưng bởi sự tiết insulin bất thường, rối loạn chuyển hóa carbohydrate-lipid và tăng đường huyết mạn tính. Tổng số người mắc bệnh đái tháo đường được dự đoán sẽ tăng từ 171 triệu năm 2000 lên 366 triệu vào năm 2030 [1] . Vì vậy, nhiều liệu pháp khác nhau, bao gồm cả thuốc thay thế, đang được phát triển cho bệnh đái tháo đường. Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) có tác dụng trao đổi chất tương tự như insulin [2] , [3] . Mặc dù IGF-1 từng được cho là có tác dụng tương tự như insulin, nhưng gần đây người ta đã đề xuất mối quan hệ giữa IGF-1 và bệnh võng mạc tiểu đường [4] . Thật vậy, phương pháp điều trị duy nhất cho bệnh đái tháo đường tiến triển là liệu pháp insulin.
Insulin bắt đầu hoạt động bằng cách liên kết với thụ thể bề mặt tế bào, thụ thể insulin (IR), trong các mô ngoại biên như cơ xương và gan trong điều kiện bình thường. IR là một protein dị vòng bao gồm hai tiểu đơn vị α ngoại bào và hai tiểu đơn vị xuyên màng được nối với nhau bằng cầu nối disulfide. Tín hiệu insulin được bắt đầu sau khi insulin gắn vào các tiểu đơn vị α ngoại bào. Điều này dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa các tiểu đơn vị β và kích hoạt miền tyrosine kinase của phần nội bào của tiểu đơn vị β [5] . Tyrosine kinase hoạt động của IR phosphoryl hóa protein cơ chất IR (IRS). Sau đó, các protein IRS được phosphoryl hóa tuyển dụng và kích hoạt phosphatidylinosisitol 3-kinase (PI3K). IR, IRS và PI3K được coi là các nút quan trọng trong việc truyền tín hiệu insulin [6] . PI3K được kích hoạt sẽ kích hoạt các tác nhân tiếp theo của nó, chẳng hạn như Akt và protein kinase C (PKC), bằng cách tăng sản xuất sản phẩm lipid của nó, phosphatidylinositol-3,4,5-(PO 4 ) 3 , dẫn đến sự hấp thu glucose.
Hydro (H2 ) là phân tử khí nhẹ nhất. Nhiều chủng vi khuẩn đường ruột, chủ yếu ở ruột già, tạo ra H2 và khoảng 14% H2 được hấp thu ở ruột kết và thải ra khỏi phổi [7] . Xét nghiệm hơi thở hydro đã trở nên phổ biến trong thực hành lâm sàng vì nó rất hữu ích để đánh giá sinh lý bệnh bất thường, chẳng hạn như sự phát triển quá mức của vi khuẩn trong ruột non và chẩn đoán tình trạng kém hấp thu lactose hoặc fructose [8] . Gharib và cộng sự đã báo cáo tác dụng chống oxy hóa của H2 khi sử dụng chuột bị viêm gan do ký sinh trùng gây ra [9] . Ohsawa và cộng sự gần đây đã báo cáo rằng hydro hoạt động như một chất chống oxy hóa trị liệu bằng cách khử có chọn lọc các gốc hydroxyl (·OH) [10] . H2 ảnh hưởng đến tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ [10] , [11] , xơ vữa động mạch [12] , bệnh Parkinson [13] , viêm tụy cấp [14] , và phản ứng dị ứng loại 1 [15] . Hiện nay có hơn 100 báo cáo liên quan đến tác dụng chống oxy hóa của H2 .
Mặc dù một số nghiên cứu đã mô tả tác dụng chống oxy hóa của H2 đối với DM [16] , [17] , nhưng một số nghiên cứu đã báo cáo về các chức năng khác của H2 trong DM. Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu vai trò của H2 trong cân bằng nội môi glucose bằng cách nghiên cứu tế bào C2C12 của chuột nuôi cấy và tế bào Hep G2 của người bị ung thư gan trong ống nghiệm , cũng như ba loại chuột mắc bệnh tiểu đường (chuột mắc bệnh tiểu đường do STZ, chế độ ăn nhiều chất béo). chuột mắc bệnh tiểu đường và chuột db/db bị tiểu đường về mặt di truyền ) in vivo .
Kết quả
Phương pháp điều trị tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân mắc bệnh T1DM vẫn là liệu pháp insulin chuyên sâu cần được tiêm nhiều lần mỗi ngày hoặc truyền insulin dưới da liên tục, bổ sung cho việc theo dõi đường huyết thường xuyên. Những tiến bộ trong sự hiểu biết về phân tử insulin cũng như sự phát triển của các thiết bị mới để sử dụng insulin đã cho phép các phác đồ điều trị mô phỏng gần hơn phản ứng sinh lý của insulin ở người khỏe mạnh. Tuy nhiên, những thiếu sót khác nhau của liệu pháp insulin, chẳng hạn như bản chất tiêm insulin, sự phát triển của tình trạng kháng insulin và không có khả năng kiểm soát đường huyết hiệu quả do tăng đường huyết và hạ đường huyết, đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu phát triển các liệu pháp dược lý không dùng insulin để kiểm soát bệnh T1DM. Chúng bao gồm, nhưng không giới hạn ở, các tác nhân trị liệu miễn dịch, các liệu pháp dựa trên incretin, các yếu tố tăng trưởng giống insulin tái tổ hợp của người, tế bào gốc và cấy ghép các đảo nhỏ tuyến tụy. Mặc dù một số liệu pháp, độc lập hoặc bổ trợ cho insulin, hiện đang được sử dụng để kiểm soát bệnh T1DM, nhưng hầu hết các liệu pháp đều đang trong giai đoạn phát triển và/hoặc bị hạn chế sử dụng. Do đó, cần có các phương pháp điều trị thay thế cho insulin có sẵn miễn phí [23] , [24].
Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên chứng minh rằng H2 có hiệu quả trong việc cải thiện kiểm soát đường huyết ở mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường loại 1 do STZ gây ra mà không gây hạ đường huyết. Điều này đạt được không chỉ bằng cách tiêm H2 vào màng bụng mà còn bằng đường uống, mặc dù tính chất không ổn định của H2 trong nước. Việc bổ sung các muối như natri clorua có thể giúp duy trì nồng độ H2 trong nước, như trong NHW. Không quan sát thấy những bất thường về hành vi cũng như những thay đổi sinh hóa rõ ràng như chức năng gan và thận trong thời gian thử nghiệm 1–4 tháng. Những kết quả này chỉ ra rằng liệu pháp H2 có thể khắc phục được một số nhược điểm liên quan đến liệu pháp insulin.
H2 là chất tẩy mạnh các loại oxy phản ứng (ROS). Cả việc tạo ra ROS tăng lên và khả năng phòng vệ chống oxy hóa bị suy giảm đều gây ra stress oxy hóa, đó là quá trình tổn thương tế bào. Chuỗi vận chuyển điện tử của ty thể là nguồn cung cấp ROS chính trong hầu hết các tế bào [25] . Việc nhường một electron cho oxy phân tử dẫn đến sự hình thành superoxide (O 2 − ) [26] . Trong cân bằng nội môi sinh lý, O 2 − được chuyển thành hydro peroxide (H2 O 2 ) nhờ enzyme superoxide effutase (SOD) và H2 O 2 được chuyển thành nước nhờ enzyme catalase hoặc glutathione peroxidase [27] . Với sự có mặt của các kim loại chuyển tiếp bị khử (ví dụ, các ion sắt hoặc đồng), H2 O 2 có thể được chuyển đổi thành gốc hydroxyl có khả năng phản ứng cao nhất (·OH) [28] .
Không chỉ H2 mà cả N-acetyl-cysteine (NAC) và vitamin C cũng được biết đến như những chất tẩy rửa mạnh. Như đã đề cập ở trên, H2 khử có chọn lọc ·OH có độc tính cao trong ống nghiệm [10] . Sự khử oxy có chọn lọc của H2 là do khả năng khử nhẹ của nó [10] . Chúng tôi đã xác minh rằng H2 là chất nhặt rác yếu hơn NAC và vitamin C trong nghiên cứu này. Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy H2 làm tăng lượng SOD, catalase và heme oxyase-1 [17] , [29] , [30] . NAC trực tiếp loại bỏ H2 O 2 và ·OH trong ống nghiệm [31] . NAC cũng làm giảm mức độ gốc tự do bằng cách tăng tổng hợp glutathione [32] , [33] . NAC trong lịch sử đã được sử dụng như một chất làm tiêu chất nhầy trong nhiều bệnh về đường hô hấp. NAC cũng có tác dụng có lợi trong các tình trạng đặc trưng bởi giảm glutathione hoặc stress oxy hóa, chẳng hạn như nhiễm HIV, ung thư, bệnh tim và hút thuốc lá [34] . Tuy nhiên, có những tài liệu tham khảo trong tài liệu cho thấy NAC gây tổn hại do oxy hóa của các hệ thống sinh học cả in vitro [35] – [37] và in vivo [38] , [39] , tùy thuộc vào điều kiện thí nghiệm, chẳng hạn như sự hiện diện hay vắng mặt của các ion kim loại chuyển tiếp. Vitamin C trực tiếp loại bỏ O 2 − , H2 O 2 và ·OH trong ống nghiệm [10] . Mặc dù vitamin C đã được ghi nhận là có lợi ích trong nhiều bệnh ở người như xơ vữa động mạch và ung thư [40] , [41] , nhưng vitamin C có thể hoạt động như một chất chống oxy hóa do khả năng phản ứng cao của vitamin C với các kim loại chuyển tiếp, bao gồm cả sắt [42 ] , [43] . Ngoài ra, một nghiên cứu trên người cho thấy rằng việc bổ sung cả NAC và vitamin C làm tăng căng thẳng oxy hóa và tổn thương mô [39] . Một số báo cáo đã mô tả tác dụng phụ không mong muốn của H2 . Lý do có thể là do tác dụng chống oxy hóa nhẹ của nó và H2 dường như không làm xáo trộn các phản ứng oxy hóa-khử trao đổi chất sinh lý hoặc phá vỡ ROS liên quan đến tín hiệu tế bào [10] .
SOD có vai trò then chốt trong việc giải độc ROS [44] . Trong tế bào C2C12, người ta đã ghi nhận rằng việc tiếp xúc với 2 mM H2 O 2 không làm giảm hoạt hóa SOD [45] . Mặt khác, việc tiếp xúc với 1 mM H2 O 2 làm giảm kích hoạt SOD gần 50% trong tế bào HepG2 [46] . Các báo cáo này chỉ ra rằng khả năng chống oxy hóa của SOD trong tế bào C2C12 lớn hơn tế bào HepG2. Như vậy, trạng thái REDOX trong tế bào dường như ở gan thấp hơn ở cơ. Kết quả của chúng tôi trong các thí nghiệm tế bào C2C12 và tế bào HepG2 chỉ ra rằng tác dụng của H2 trong chuyển vị Glut4 có thể độc lập với tác dụng chống oxy hóa.
Có tới 75% lượng glucose được thải ra phụ thuộc vào insulin xảy ra ở cơ xương [47] . Insulin kích thích sự hấp thu glucose ở cơ xương bằng cách thúc đẩy sự chuyển vị của Glut4 từ vị trí nội bào sang màng sinh chất. Tế bào C2C12 của chuột, có nguồn gốc từ dòng tế bào C2 của cơ xương chuột, có các đặc tính hình thái, sinh hóa và trao đổi chất tương tự như cơ xương bị cô lập [48] . Trong nghiên cứu này, H2 thúc đẩy sự hấp thu 2-DG vào tế bào C2C12 bằng cách kích thích chuyển vị Glut4. Thí nghiệm in vitro này cũng chỉ ra rằng sự chuyển vị Glut4 được kích thích bởi ít nhất tín hiệu PI3K, PKC và AMPK. PKC được phân thành ba nhóm theo nút kích hoạt: các dạng đồng phân thông thường (α, β1, β2 và γ), các dạng đồng phân mới (δ, ε, θ và η) và các dạng đồng phân không điển hình (ζ, λ/τ). Không giống như các PKC thông thường hoặc mới, các đồng phân PKC không điển hình (aPKC) đã được đề xuất đóng vai trò là chất trung gian xuôi dòng của PI3K và đóng vai trò trong việc hấp thu glucose do insulin kích thích và chuyển vị Glut4 trong tế bào mỡ và cơ xương [49] . Do đó, sự biểu hiện ngày càng tăng của các đồng dạng PKC trong nghiên cứu này có thể là aPKC, mặc dù chúng tôi không đo trực tiếp aPKC.
AMPK đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tăng trưởng và tái lập trình quá trình trao đổi chất và gần đây có liên quan đến quá trình tự thực bào và phân cực tế bào [50] . Một quá trình sinh lý quan trọng mà AMPK thúc đẩy trong cơ xương là vận chuyển glucose. Sự vận chuyển glucose này xảy ra khi không có insulin và cũng chịu sự điều chỉnh của Glut4 đáp ứng insulin [51] . Trong các chế phẩm cơ của loài gặm nhấm và myotubes L6 nuôi cấy, hai chất kích hoạt AMPK là 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-riboside (AICAR) (đi vào tế bào và mô phỏng 5′-AMP) và dinitrophenol (DNP ) (tách rời quá trình phosphoryl oxy hóa ty thể, do đó làm tăng mức 5′-AMP), cũng kích hoạt aPKC. aPKC cần thiết để tăng chuyển vị trí Glut4 đến màng huyết tương và vận chuyển glucose trong quá trình kích thích AICAR và DNP ở ống cơ L6 [52] . Việc kích hoạt aPKC này bằng AMPK xảy ra khi không có tín hiệu PI3K. Do đó, H2 có thể kích thích chuyển vị Glut4 thông qua kích hoạt aPKC, bằng cách kích thích PI3K, kích hoạt tín hiệu ngược dòng PI3K hoặc kích hoạt tín hiệu AMPK ( Hình 6 ). Các sự kiện báo hiệu có thể xảy ra theo kiểu tuyến tính hoặc song song với sự kiện sau hội tụ theo chuyển vị Glut4.
STZ được tổng hợp bởi Streptomyces achromogenes và được sử dụng rộng rãi để gây ra bệnh tiểu đường thực nghiệm ở động vật. STZ được hấp thụ bởi các tế bào β tuyến tụy thông qua Glut2. Mặc dù STZ là chất cho oxit nitric (NO) và NO góp phần gây tổn hại DNA trong tế bào β [53] , [54] , các báo cáo gần đây đã chỉ ra rằng lý do chính khiến STZ gây chết tế bào β là do quá trình alkyl hóa DNA [55] , [56] . NO sở hữu khả năng phản ứng tương đối yếu trong số ROS. Do đó, H2 , chất làm giảm có chọn lọc ROS mạnh nhất, không có khả năng ngăn chặn sự chết tế bào β do STZ gây ra như một chất chống oxy hóa trị liệu. Thật vậy, nồng độ insulin huyết tương lúc đói trong thí nghiệm ip mãn tính này với chuột mắc bệnh tiểu đường do STZ gây ra cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm đối chứng và nhóm HHS. Cụ thể, kết quả trong việc sử dụng ip và po mãn tính của thí nghiệm H2 trên chuột STZ cho thấy sự cải thiện tình trạng tăng đường huyết và là do thúc đẩy sự hấp thu glucose vào cơ xương bằng cách kích thích chuyển vị Glut4.
Hyperphagia là một biểu hiện cổ điển của bệnh tiểu đường không được kiểm soát, nhưng cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Thụ thể insulin (IR) được biểu hiện ở hầu hết các mô của cơ thể, bao gồm cả mô thần kinh của hệ thần kinh trung ương (CNS). Trong CNS, IR hiển thị các kiểu biểu hiện riêng biệt ở khứu giác, vùng dưới đồi và tuyến yên [57] , [58] . Rối loạn chức năng insulin trong hệ thần kinh trung ương có thể là một nguyên nhân gây ra chứng tăng nuốt do tiểu đường, bởi vì những con chuột bị loại bỏ đặc hiệu tế bào thần kinh ở IR cho thấy lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể tăng lên [59] . Bệnh tiểu đường thiếu insulin không được kiểm soát do STZ gây ra là một mô hình đã được chứng minh về chứng cuồng ăn kéo dài ở loài gặm nhấm. Trong mô hình chuột T1DM do STZ của chúng tôi sử dụng po H2 mãn tính , lượng thức ăn ăn vào và mức tăng trọng lượng cơ thể giảm đáng kể ở nhóm điều trị. Do đó, H2 có thể có tác dụng ức chế việc ăn của chuột mắc bệnh đái tháo đường týp 1 giống như với insulin.
Neuropeptide ở vùng dưới đồi đóng vai trò then chốt trong cơ chế sinh lý điều chỉnh lượng thức ăn ăn vào và trọng lượng cơ thể [60] – [62] . Trong nhân vòng cung (ARC) ở vùng dưới đồi, nơi đặc biệt đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh lượng thức ăn ăn vào, có hai quần thể tế bào thần kinh có tác dụng trái ngược nhau đối với lượng thức ăn ăn vào: tế bào thần kinh cùng biểu hiện NPY và AgRP kích thích lượng thức ăn ăn vào, trong khi tế bào thần kinh POMC ngăn chặn cho ăn. Một cơ chế chính làm cơ sở cho tác dụng của insulin trong việc giảm lượng thức ăn ăn vào liên quan đến việc điều chỉnh hệ thống peptide thần kinh vùng dưới đồi [62] . Cụ thể, insulin ức chế tế bào thần kinh NPY/AgRP và kích hoạt tế bào thần kinh POMC [62] . Ghrelin là một peptide não-ruột quan trọng, một phối tử nội sinh của thụ thể tiết hormone tăng trưởng (GHS) từ dạ dày và peptide orexigenic đầu tiên của ngoại vi [61] , [63] . Ghrelin làm tăng lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể bằng cách kích hoạt tế bào thần kinh NPY/AgRP vùng dưới đồi [64] . Việc thiếu sự ức chế ghrelin do bữa ăn gây ra do thiếu hụt insulin nghiêm trọng được coi là một trong những nguyên nhân gây ra chứng ăn nhiều ở bệnh nhân T1DM không kiểm soát được [65] – [67] . Trong quá trình sử dụng thử nghiệm H2 mãn tính của chúng tôi với chuột T1DM do STZ gây ra, các biểu hiện mRNA POMC gây chán ăn và MCH và orexin mRNA ở vùng dưới đồi đã tăng đáng kể ở nhóm điều trị H2 so với nhóm đối chứng. Mặt khác, không có sự khác biệt đáng kể về biểu hiện mRNA của orexigenic ghrelin trong dạ dày. Những kết quả này cho thấy tác dụng gây chán ăn do H2 gây ra có thể được điều hòa bởi POMC, đồng thời MCH và orexin có liên quan đến các hành vi tạo động lực khác cần được làm rõ. Cần phải xác định liệu POMC có liên quan đến việc cải thiện tình trạng tăng đường huyết trong mô hình của chúng tôi hay không vì POMC điều chỉnh cân bằng nội môi glucose và độ nhạy insulin thông qua các quần thể CNS khác nhau từ những quần thể điều chỉnh lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể [68] .
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng hai loại mô hình chuột béo phì và T2DM: chuột mắc bệnh tiểu đường do chế độ ăn nhiều chất béo và chuột db/db . Phương pháp điều trị H2 ít có tác dụng đối với các mô hình động vật bị tăng insulin máu và kháng insulin: cả đường huyết lúc đói và albumin glycated đều không khác biệt đáng kể ở chuột mắc bệnh tiểu đường hoặc chuột db/db do chế độ ăn nhiều chất béo . Mặc dù nguồn gốc của tình trạng kháng insulin khó làm sáng tỏ một phần do tập hợp các yếu tố nguy cơ đa dạng liên quan đến tình trạng này, việc vận chuyển glucose do insulin kích thích bị suy giảm trong cơ và mô mỡ được coi là tác nhân chính gây ra tình trạng kháng insulin. các tình trạng như béo phì và T2DM [69] . Sự tương phản rõ rệt về tác dụng của H2 trong mô hình động vật T1DM và T2DM của chúng tôi cho thấy H2 có thể hội tụ các tín hiệu insulin trong tế bào và không cải thiện độ nhạy insulin. Tăng đường huyết gây ra sự gia tăng độ thẩm thấu trong huyết thanh và gây khát nước khi uống nhiều. Các mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường do STZ gây ra cho thấy tình trạng tăng đường huyết rất nghiêm trọng và mắc chứng chảy nước mắt mãn tính nhiều hơn so với mô hình chuột T2DM, điều này có thể giải thích một phần cho sự khác biệt về hiệu quả của H2 trong việc giảm đường huyết.
Ngược lại với dữ liệu của chúng tôi, Kamimura và cộng sự đã báo cáo rằng việc sử dụng nước H2 (0,8 mM) trong 3 tháng cho chuột db/db đã làm giảm nồng độ glucose, insulin và chất béo trung tính trong huyết tương, kích thích chuyển hóa năng lượng và kết quả là ức chế tăng mỡ và trọng lượng cơ thể [16] . Sự suy giảm H2 được coi là một trong những nguyên nhân gây ra những khác biệt này. Bình thủy tinh mà Kamimura sử dụng giữ lại gần như 100% H2 ban đầu trong HHW sau 24 giờ, trong khi bình thủy tinh của chúng tôi chỉ giữ lại 64% H2 trong HHW hoặc 71% H2 trong NHW sau 24 giờ. Kajiyama và cộng sự đã báo cáo rằng sau 8 tuần sử dụng nước giàu hydro (0,6 mM) không cải thiện được lượng đường huyết, insulin, HbA 1c hoặc trọng lượng cơ thể ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 hoặc bị suy giảm khả năng dung nạp glucose [17] . Dữ liệu của chúng tôi phù hợp với dữ liệu lâm sàng của họ. Sự khác biệt trong phương pháp quản lý H2 cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả, mặc dù nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng cả hai tuyến quản lý ip và po đều có hiệu quả trong mô hình T1DM. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá cơ chế phân tử của H2 và tác dụng của việc điều trị H2 trên bệnh nhân T1DM và T2DM.
Phần lớn tỷ lệ tử vong của bệnh tiểu đường loại 1 và loại 2 là do các biến chứng lâu dài của các biến cố vi mạch (bệnh thận, bệnh võng mạc và bệnh lý thần kinh) và mạch máu lớn (bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch máu ngoại biên và đột quỵ). Tuy nhiên, sự khởi phát và tiến triển của các biến chứng tiểu đường có mối tương quan đáng kể với việc kiểm soát đường huyết. Do đó, những phát hiện hiện nay về việc cải thiện việc kiểm soát đường huyết bằng cách uống H2 cho thấy mạnh mẽ rằng H2 là một phân tử trị liệu mới có thể hỗ trợ kiểm soát bệnh tiểu đường loại 1. Bởi vì sự xuất hiện và tiến triển của các biến chứng tiểu đường bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện và mức độ tăng huyết áp và rối loạn lipid máu [70] , nên tác dụng có lợi tiềm tàng của việc điều trị H2 đối với các yếu tố nguy cơ không gây hạ đường huyết này [16] , [17] , bao gồm cả việc cải thiện chất béo trung tính và Nồng độ axit béo tự do trong nghiên cứu của chúng tôi rất quan trọng và vẫn cần được làm rõ ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1.
Nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng H2 có thể được phát hiện trong máu tĩnh mạch của chuột ở mức 5 µM sau 3 phút cho uống nước H2 bão hòa (0,8 mM) vào dạ dày [71] . Nồng độ H2 sử dụng trong nghiên cứu tương tự như nghiên cứu của chúng tôi. H2 hầu như không tồn tại trong động mạch mà tồn tại trong tĩnh mạch ở mức khoảng 1 µM trong điều kiện sinh lý của chuột [10] , [72] . Ngay cả nồng độ thấp (0,04 mM) của H2 trong nước uống cũng có hiệu quả trong việc điều trị mô hình chuột mắc bệnh Parkinson [13] . Lượng nước uống vào tăng lên cùng với những dữ liệu trước đó cho thấy H2 ăn vào có thể di chuyển vào tuần hoàn và đến các vị trí mục tiêu trong mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường của chúng tôi.
Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi chứng minh rằng H2 kích thích chuyển vị Glut4 và hấp thu glucose vào cơ xương và có thể là một phương pháp điều trị mới thay thế cho insulin ở bệnh nhân T1DM có thể dùng bằng đường uống.
Tham khảo nguồn:
1.Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H (2004) Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 27: 1047–1053.
2.Rinderknecht E, Humbel RE (1978) The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J Biol Chem 253: 2769–2776.
3.Guler HP, Zapf J, Froesch ER (1987) Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I in healthy adults. N Engl J Med 317: 137–140.
4.Frystyk J (2005) The growth hormone hypothesis – 2005 revision. Horm Metab Res 37 Suppl 144–48.
5.Gammeltoft S, Van Obberghen E (1986) Protein kinase activity of the insulin receptor. Biochem J 235: 1–11.
6.Taniguchi CM, Emanuelli B, Kahn CR (2006) Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 85–96.
7.Levitt MD (1969) Production and excretion of hydrogen gas in man. N Engl J Med 281: 122–127.
8.Ghoshal UC (2011) How to interpret hydrogen breath tests. J Neurogastroenterol Motil 17: 312–317.
9.Gharib B, Hanna S, Abdallahi OM, Lepidi H, Gardette B, et al. (2001) Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: investigation on parasite-induced liver inflammation. C R Acad Sci III 324: 719–724.
10.Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, et al. (2007) Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 13: 688–694.
11.Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, et al. (2009) Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson’s disease. Neurosci Lett 453: 81–85.
12.Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S (2008) Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Biochem Biophys Res Commun 377: 1195–1198.
13.Fujita K, Seike T, Yutsudo N, Ohno M, Yamada H, et al. (2009) Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson’s disease. PLoS One 4: e7247.
14.Chen H, Sun YP, Li Y, Liu WW, Xiang HG, et al. (2010) Hydrogen-rich saline ameliorates the severity of l-arginine-induced acute pancreatitis in rats. Biochem Biophys Res Commun 393: 308–313.
15.Itoh T, Fujita Y, Ito M, Masuda A, Ohno K, et al. (2009) Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells. Biochem Biophys Res Commun 389: 651–656.
16.Kamimura N, Nishimaki K, Ohsawa I, Ohta S (2011) Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by inducing hepatic FGF21 and stimulating energy metabolism in db/db mice. Obesity (Silver Spring) 19: 1396–1403.
17.Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, Hosoda H, Fukui M, et al. (2008) Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance. Nutr Res 28: 137–143.
18.Chang CJ, Kao JT, Lee TL, Lai CW, Cheng JT (1996) Comparison of isoproterenol with BRL37344 in activation of beta 3-adrenoceptors to inhibit the uptake of [14C]deoxy-D-glucose and translocation of glucose transporter (GLUT4) to membrane fraction in rat adipocytes. J Auton Nerv Syst 61: 191–194.
19.Surwit RS, Kuhn CM, Cochrane C, McCubbin JA, Feinglos MN (1988) Diet-induced type II diabetes in C57BL/6J mice. Diabetes 37: 1163–1167.
20.Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, et al. (1994) Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372: 425–432.
21.Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, et al. (1996) Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 379: 632–635.
22.Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, et al. (1996) Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 84: 491–495.
23.van Belle TL, Coppieters KT, von Herrath MG (2011) Type 1 diabetes: etiology, immunology, and therapeutic strategies. Physiol Rev 91: 79–118.
24.Garg V (2011) Noninsulin pharmacological management of type 1 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab 15: S5–S11.
25.Balaban RS, Nemoto S, Finkel T (2005) Mitochondria, oxidants, and aging. Cell 120: 483–495.
26.Giordano FJ (2005) Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J Clin Invest 115: 500–508.
27.Droge W (2002) Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 82: 47–95.
28.Chance B, Sies H, Boveris A (1979) Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol Rev 59: 527–605.
29.Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N (2010) Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome-an open label pilot study. J Clin Biochem Nutr 46: 140–149.
30.Xie K, Yu Y, Pei Y, Hou L, Chen S, et al. (2010) Protective effects of hydrogen gas on murine polymicrobial sepsis via reducing oxidative stress and HMGB1 release. Shock 34: 90–97.
31.Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, Butler J (1989) The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 6: 593–597.
32.Neuschwander-Tetri BA, Bellezzo JM, Britton RS, Bacon BR, Fox ES (1996) Thiol regulation of endotoxin-induced release of tumour necrosis factor alpha from isolated rat Kupffer cells. Biochem J 320 (Pt 3): 1005–1010.
33.Song M, Kellum JA, Kaldas H, Fink MP (2004) Evidence that glutathione depletion is a mechanism responsible for the anti-inflammatory effects of ethyl pyruvate in cultured lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells. J Pharmacol Exp Ther 308: 307–316.
34.Kelly GS (1998) Clinical applications of N-acetylcysteine. Altern Med Rev 3: 114–127.
35.Oikawa S, Yamada K, Yamashita N, Tada-Oikawa S, Kawanishi S (1999) N-acetylcysteine, a cancer chemopreventive agent, causes oxidative damage to cellular and isolated DNA. Carcinogenesis 20: 1485–1490.
36.Sagrista ML, Garcia AE, Africa De Madariaga M, Mora M (2002) Antioxidant and pro-oxidant effect of the thiolic compounds N-acetyl-L-cysteine and glutathione against free radical-induced lipid peroxidation. Free Radic Res 36: 329–340.
37.Su M, Yang Y, Yang G (2006) Quantitative measurement of hydroxyl radical induced DNA double-strand breaks and the effect of N-acetyl-L-cysteine. FEBS Lett 580: 4136–4142.
38.Wang AL, Wang JP, Wang H, Chen YH, Zhao L, et al. (2006) A dual effect of N-acetylcysteine on acute ethanol-induced liver damage in mice. Hepatol Res 34: 199–206.
39.Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C (2001) Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med 31: 745–753.
40.Ames BN (1983) Dietary carcinogens and anticarcinogens. Oxygen radicals and degenerative diseases. Science 221: 1256–1264.
41.Frei B, Stocker R, Ames BN (1988) Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 85: 9748–9752.
42.Herbert V, Shaw S, Jayatilleke E (1996) Vitamin C-driven free radical generation from iron. J Nutr 126: 1213S–1220S.
43.Galley HF, Davies MJ, Webster NR (1996) Ascorbyl radical formation in patients with sepsis: effect of ascorbate loading. Free Radic Biol Med 20: 139–143.
44.Tanno M, Kuno A, Yano T, Miura T, Hisahara S, et al. (2010) Induction of manganese superoxide dismutase by nuclear translocation and activation of SIRT1 promotes cell survival in chronic heart failure. J Biol Chem 285: 8375–8382.
45.Siu PM, Wang Y, Alway SE (2009) Apoptotic signaling induced by H2O2-mediated oxidative stress in differentiated C2C12 myotubes. Life Sci 84: 468–481.
46.Bak MJ, Jun M, Jeong WS (2012) Antioxidant and Hepatoprotective Effects of the Red Ginseng Essential Oil in H(2)O(2)-Treated HepG2 Cells and CCl(4)-Treated Mice. Int J Mol Sci 13: 2314–2330.
47.Klip A, Paquet MR (1990) Glucose transport and glucose transporters in muscle and their metabolic regulation. Diabetes Care 13: 228–243.
48.Yaffe D, Saxel O (1977) Serial passaging and differentiation of myogenic cells isolated from dystrophic mouse muscle. Nature 270: 725–727.
49.Farese RV (2002) Function and dysfunction of aPKC isoforms for glucose transport in insulin-sensitive and insulin-resistant states. Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E1–11.
50.Mihaylova MM, Shaw RJ (2011) The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism. Nat Cell Biol 13: 1016–1023.
51.Huang S, Czech MP (2007) The GLUT4 glucose transporter. Cell Metab 5: 237–252.
52.Chen HC, Bandyopadhyay G, Sajan MP, Kanoh Y, Standaert M, et al. (2002) Activation of the ERK pathway and atypical protein kinase C isoforms in exercise- and aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-riboside (AICAR)-stimulated glucose transport. J Biol Chem 277: 23554–23562.
53.Morgan NG, Cable HC, Newcombe NR, Williams GT (1994) Treatment of cultured pancreatic B-cells with streptozotocin induces cell death by apoptosis. Biosci Rep 14: 243–250.
54.Kroncke KD, Fehsel K, Sommer A, Rodriguez ML, Kolb-Bachofen V (1995) Nitric oxide generation during cellular metabolization of the diabetogenic N-methyl-N-nitroso-urea streptozotozin contributes to islet cell DNA damage. Biol Chem Hoppe Seyler 376: 179–185.
55.Delaney CA, Dunger A, Di Matteo M, Cunningham JM, Green MH, et al. (1995) Comparison of inhibition of glucose-stimulated insulin secretion in rat islets of Langerhans by streptozotocin and methyl and ethyl nitrosoureas and methanesulphonates. Lack of correlation with nitric oxide-releasing or O6-alkylating ability. Biochem Pharmacol 50: 2015–2020.
56.Elsner M, Guldbakke B, Tiedge M, Munday R, Lenzen S (2000) Relative importance of transport and alkylation for pancreatic beta-cell toxicity of streptozotocin. Diabetologia 43: 1528–1533.
57.Havrankova J, Roth J, Brownstein M (1978) Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Nature 272: 827–829.
58.Marks JL, Porte D Jr, Stahl WL, Baskin DG (1990) Localization of insulin receptor mRNA in rat brain by in situ hybridization. Endocrinology 127: 3234–3236.
59.Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M, et al. (2000) Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science 289: 2122–2125.
60.Kalra SP, Dube MG, Pu S, Xu B, Horvath TL, et al. (1999) Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr Rev 20: 68–100.
61.Inui A (2001) Ghrelin: an orexigenic and somatotrophic signal from the stomach. Nat Rev Neurosci 2: 551–560.
62.Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, Seeley RJ, Baskin DG (2000) Central nervous system control of food intake. Nature 404: 661–671.
63.Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, et al. (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 402: 656–660.
64.Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, et al. (2001) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 409: 194–198.
65.Ishii S, Kamegai J, Tamura H, Shimizu T, Sugihara H, et al. (2002) Role of ghrelin in streptozotocin-induced diabetic hyperphagia. Endocrinology 143: 4934–4937.
66.Dong J, Peeters TL, De Smet B, Moechars D, Delporte C, et al. (2006) Role of endogenous ghrelin in the hyperphagia of mice with streptozotocin-induced diabetes. Endocrinology 147: 2634–2642.
67.Murdolo G, Lucidi P, Di Loreto C, Parlanti N, De Cicco A, et al. (2003) Insulin is required for prandial ghrelin suppression in humans. Diabetes 52: 2923–2927.
68.Xu Y, Elmquist JK, Fukuda M (2011) Central nervous control of energy and glucose balance: focus on the central melanocortin system. Ann N Y Acad Sci 1243: 1–14.
69.RA D (1997) Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 5: 177–269.
70.American Diabetes A (2010) Standards of medical care in diabetes–2010. Diabetes Care 33 Suppl 1S11–61.
71.Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S (2009) Consumption of molecular hydrogen prevents the stress-induced impairments in hippocampus-dependent learning tasks during chronic physical restraint in mice. Neuropsychopharmacology 34: 501–508.
72.Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S (2009) Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice. Cancer Chemother Pharmacol 64: 753–761.
Lưu ý: Letus SuperWater là sản phẩm nước uống, không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh. Các thông tin trên trang chỉ mang tính tham khảo, không thay thế tư vấn, chẩn đoán hoặc điều trị của bác sĩ. Người đang điều trị bệnh cần hỏi ý kiến bác sĩ trước khi thay đổi chế độ uống nước.
