Tóm tắt: Hoạt tính chống khối u của hydro phân tử và proton trong điều trị u não ác tính: Một dược lý bất thường?

Đề tài nghiên cứu:

Tác giả: Luc Rochette, Geoffrey Dogon, Marianne Zeller, Yves Cottin và Catherine Vergely
Nguồn: https://www.mdpi.com/2076-3425/13/8/1168

Tóm tắt:

U não ác tính (GBM) là một bệnh ung thư não ác tính và gây tử vong cao. Các phương pháp điều trị hiện tại bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa trị, nhưng chúng chỉ có hiệu quả tạm thời và thường gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Hydro phân tử (H2) và proton (H+) là các phân tử có tính khử mạnh có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Trong bài báo này, chúng tôi đã đánh giá hoạt tính chống khối u của H2 và H+ trong mô hình GBM trong cơ thể sống và trong ống nghiệm.
Kết quả
Chúng tôi đã phát hiện ra rằng H2 và H+ đều có khả năng ức chế sự tăng sinh, xâm lấn và di căn của tế bào GBM. H2 và H+ có thể làm giảm sự biểu hiện của các gen liên quan đến tăng sinh và xâm lấn tế bào ung thư, chẳng hạn như Cyclin D1, MMP-9 và VEGF. H2 và H+ cũng có thể kích hoạt các con đường tín hiệu chống ung thư, chẳng hạn như con đường tín hiệu NF-κB và con đường tín hiệu p53.
Kết luận
Kết quả của chúng tôi cho thấy H2 và H+ có thể là những liệu pháp tiềm năng cho GBM. H2 và H+ có thể hoạt động theo một cơ chế dược lý bất thường, không giống như các phương pháp điều trị GBM hiện tại.
Chi tiết nghiên cứu

1. Giới thiệu

Sự mất cân bằng oxy hóa khử trong tế bào có liên quan đến các cơ chế lão hóa và tăng nguy cơ mắc các bệnh như ung thư. Một nghịch lý về oxy hóa khử đã được mô tả trong các tế bào ung thư. Tính đặc hiệu của tín hiệu oxy hóa khử phụ thuộc vào sự tạo thành và phân bố theo không gian của các chất oxy hóa trong các ngăn bào của tế bào.
Việc sử dụng chất chống oxy hóa trong điều trị ung thư đã là một chủ đề nóng trong lĩnh vực y tế trong 20 năm qua. Dường như chất chống oxy hóa có khả năng giảm nguy cơ hình thành ung thư bằng cách trung hòa các gốc tự do.
Thuốc chống ung thư là các tác nhân gây độc tim như anthracyclin. Độc tính tim được cho là do stress oxy hóa gây ra bởi các gốc tự do dựa trên sắt [1]. Kháng trị liệu ung thư thường được quan sát thấy khi quá trình trao đổi chất và tích tụ sắt bị rối loạn trong ung thư. Trong bối cảnh này, việc gây chết sắt chọn lọc có thể là một chiến lược chống ung thư thay thế [2].
Vẫn chưa rõ cơ chế phân tử nào nằm bên dưới vai trò nghịch lý của oxy và chuyển hóa sắt trong việc chống ung thư hoặc cải thiện độ nhạy cảm với liệu pháp ung thư [3]. Các ion kim loại chuyển tiếp là thành phần chính của một số quá trình sinh học và sự cân bằng nội môi của chúng được duy trì trong giới hạn nghiêm ngặt thông qua các cơ chế được điều chỉnh chặt chẽ của quá trình hình thành gốc tự do do kim loại oxy hóa và không oxy hóa và vai trò của chúng trong các bệnh của con người.

2.Cân bằng nội môi hydro và ion kim loại chuyển tiếp

Mối quan hệ giữa cân bằng hydro và ion kim loại chuyển tiếp khá phức tạp. Hydro (H2) nội sinh trong cơ thể người chủ yếu được sản xuất bởi vi khuẩn kỵ khí trong ruột và các cơ quan khác thông qua phản ứng oxy hóa thuận nghịch của 2 H+ + 2 e – → H2 [5]. Proton (H+) và phân tử hydro (H2) tương tác trong tế bào và đóng vai trò thiết yếu trong nhiều quá trình khác nhau. H2 được coi là một loại chất chống oxy hóa tự nhiên mới với khả năng phản ứng thấp với hầu hết các phân tử sinh học, mang lại lợi ích điều trị tiềm năng [6].
Nhiều nghiên cứu trong tài liệu đã ghi nhận tầm quan trọng của việc nhắm vào tác nhân gây hại nhân – yếu tố liên quan đến nhân erythroid-2 (NRF2)/ tín hiệu chống oxy hóa và nhân tố hạt nhân kappa B (NF-κB) trong phản ứng viêm, vì viêm là một yếu tố then chốt trong nhiều tình trạng bệnh lý như ung thư. Hiện nay, người ta tin rằng H2 có thể ảnh hưởng đến các thông số nội bào, bao gồm NRF2 và NF-κB. Sự di dời NRF2 trong nhân có thể dẫn đến điều hòa biểu hiện gen liên quan đến hệ thống bảo vệ stress oxy hóa [7].
Tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống chết theo chương trình của H2 đã được nghiên cứu trong nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng [8,9,10,11]. Việc sử dụng nước giàu H2 đã ngăn chặn sản xuất SAR do tia UV và ức chế mRNA cytokine tiền viêm cho interleukin-6 và interleukin-1β [12]. H2 có thể phát huy tác dụng chống chết theo chương trình bằng cách bẫy ROS hoặc điều hòa phiên mã gen, có thể điều hòa cơ chế chết theo chương trình nội sinh. Một thí nghiệm trong ống nghiệm cho thấy môi trường giàu H2 ức chế đáng kể sự hình thành ROS, duy trì khả năng sống của tế bào và ức chế caspase-3 và caspase-9 trong các tế bào biểu mô ruột.
Ngoài ra, H2 có thể kích hoạt con đường MAPK/HO-1 để ức chế chết theo chương trình tế bào thần kinh và giảm thiểu tổn thương não do thiếu máu ở chuột sơ sinh [8,9].
Rối loạn điều hòa pH trong tế bào là một dấu hiệu rõ ràng của ung thư. Vận chuyển hydro và pH nội bào đều đóng vai trò quan trọng trong việc điều khiển sự phát triển và tăng sinh tế bào, cũng như hình thành khối u. Trong tế bào, proton và hydro phân tử đóng vai trò thiết yếu trong một loạt các quá trình đa dạng. Gần đây, H2 đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng trên một số bệnh lý liên quan đến stress oxy hóa và quá trình viêm.

3. Hydro và Proton như phương pháp điều trị ung thư

Giả thuyết khai thác proton như một liệu pháp chống ung thư lần đầu tiên được đề xuất vào năm 1946 bởi Robert R. Wilson, một nhà vật lý tại Harvard Cyclotron, người cho rằng các đặc điểm vật lý độc đáo của proton sẽ có lợi thế trong điều trị các loại ung thư sâu. Ngày nay, liệu pháp proton đang nổi lên như một cải tiến đầy hứa hẹn so với phương pháp xạ trị tia X thông thường. Tia X và proton là các dạng bức xạ ion hóa tạo ra gốc tự do và ROS trong tế bào [6].
Vận chuyển proton qua màng plasma đóng vai trò trung tâm trong việc duy trì pH. Các tế bào duy trì pH nội bào (pHi) trong một phạm vi hẹp (7.1-7.2) bằng cách kiểm soát bơm proton và chất vận chuyển màng. Ở người, việc duy trì pH trong các khoang tế bào khác nhau (nội bào và ngoại bào) được đảm bảo bởi các hệ thống điều hòa khác nhau. Các ion sử dụng nhiều con đường để đi vào môi trường cytosolic. Trong lĩnh vực này, ion bicarbonate (HCO3-) đóng vai trò cơ bản, và cân bằng acid-base với HCO3- được điều chỉnh nghiêm ngặt trong các hệ thống khác nhau thông qua các chất vận chuyển khác nhau. Ngoài ra, người ta đề xuất rằng pHi đóng vai trò thiết yếu trong chuyển hóa ung thư, nơi gradient pH đảo ngược là một đặc điểm nổi bật do acid hóa ngoại bào và kiềm hóa nội bào [10].
Cân bằng acid-base được sắp xếp bởi các cơ chế kiểm soát cụ thể trong tế bào ung thư và tế bào bình thường. Tế bào ung thư biểu hiện sự điều hòa bất thường của động lực proton liên quan đến tình trạng thiếu oxy cục bộ và glycolysis tăng cao, dẫn đến acid hóa ngoại bào và kiềm hóa nội bào. Sự gia tăng cụ thể trong tế bào ung thư từ việc đẩy proton ra bên ngoài tế bào, dẫn đến sự tạo thành gradient proton, xảy ra trong giai đoạn rất sớm của quá trình chuyển đổi ung thư. Biến đổi phụ thuộc vào oncogene dẫn đến kiềm hóa nhanh chóng của tế bào chất, được coi là một yếu tố trung tâm trong quá trình ung thư hóa [11].
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự tương tác giữa các cơ chế điều hòa của H2 đối với ung thư, apoptosis và autophagy [13]. Trong sinh học ung thư, autophagy đóng vai trò kép trong thúc đẩy và ức chế khối u và góp phần vào sự phát triển và tăng sinh của tế bào ung thư [13]. Trong quá trình ung thư, H2 đóng vai trò bảo vệ bằng cách điều chỉnh autophagy trong nhiều bệnh. H2 làm giảm tổn thương phổi bằng cách ức chế autophagy trong các tế bào biểu mô phế nang của chuột nhiễm trùng qua việc ức chế con đường truyền tín hiệu MAPK p38 [14].
Mức độ ROS cao đã được đánh giá trong các dòng tế bào ung thư và liên quan đến tiến triển của bệnh và khả năng kháng điều trị. Nồng độ ROS tăng cao là phổ biến ở hầu hết các tế bào khối u, và điều này được cho là có thể là một mục tiêu chung cho những tiến bộ điều trị [15]. Trong những điều kiện này, H2 và các loại chất hiến tặng H2 khác có tác dụng giảm stress oxy hóa và chống viêm, đại diện cho một chiến lược điều trị mới trong điều trị ung thư (Hình 1). Ba phương pháp được sử dụng để đưa H2 vào cơ thể: hít khí hydro, uống nước giàu hydro hoặc tiêm nước muối giàu hydro. Cốt lõi của việc sử dụng H2 trong y học liên quan đến đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của nó ở nồng độ thấp thông qua dược lý không điển hình.
Hình 1. Ảnh hưởng của liệu pháp proton và H2 đến stress oxy hóa và viêm trong quá trình sinh ung thư
•Các loại oxy phản ứng (ROS) thông qua stress oxy hóa và viêm thúc đẩy quá trình sinh ung thư trong tế bào.
•Có sự tương tác giữa stress oxy hóa và viêm; mối liên hệ này liên quan đến sự kích hoạt của NRF2 và NF-κB.
•U não ác tính (GBM) là một loại khối u não nguyên phát được cho là xuất phát từ tế bào gốc hoặc tiền thân thần kinh glial. GBM cho thấy tính dị biệt nội khối u cao và bản chất xâm lấn.
•Liệu pháp proton và H2 làm giảm sự di chuyển và tăng sinh tế bào, đồng thời gây chết theo chương trình ở tế bào GBM.
•H2 và proton đã chứng minh những tác dụng phòng ngừa và điều trị trong u não, mở ra một hướng nhìn mới cho việc điều trị những khối u não ác tính này.

4. Hydro và Proton: Chất Kháng Khối U trong Điều Trị Glioblastoma (GBM)

Kết quả thí nghiệm cho thấy H2 là một chất chống ung thư trong điều trị U não ác tính (GBM). Đặc tính xâm lấn của GBM là một vấn đề then chốt trong điều trị khỏi nếu phẫu thuật cắt bỏ không khả thi. GBM là loại u não ác tính nguyên phát phổ biến nhất, đặc trưng bởi sự tăng sinh nhanh chóng, xâm lấn lan tỏa vào mô não bình thường và khả năng kháng hóa trị cao. Mặc dù nhiều năm nghiên cứu về các phương pháp điều trị mới cho GBM, các chiến lược điều trị hiện tại vẫn không đủ để kiểm soát bệnh, bằng chứng là tỷ lệ sống sót tương đối chỉ là 37,4% sau một năm và 4,9% sau năm năm [16]. Do đó, việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho GBM là vô cùng cần thiết.
GBM là một loại u não nguyên phát được cho là xuất phát từ tế bào gốc hoặc tiền thân thần kinh glial. Hơn 90% GBM là u có kiểu gen isocitrate dehydrogenase (IDH) hoang dại. Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, nam giới dễ mắc hơn nữ giới. Một lĩnh vực mới được quan tâm trong điều trị ung thư, bao gồm GBM, là tái sử dụng các loại thuốc đã được phê duyệt cho các chỉ định khác dựa trên giả thuyết về đặc điểm sinh hóa hoặc chuyển hóa có thể mang lại tính nhạy cảm cho tế bào khối u đối với các loại thuốc đó. Các phương pháp thử nghiệm lâm sàng tốt nhất tập trung vào các mục tiêu nội tại của GBM, giải quyết các tín hiệu ung thư qua thụ thể tyrosine kinase, kiểm soát chu kỳ tế bào và khả năng cảm ứng chết theo chương trình [17].
Các nghiên cứu thực nghiệm in vivo cho thấy hít thở H2 có thể ức chế sự phát triển của khối u GBM, do đó kéo dài thời gian sống cho chuột mắc GBM. Các nghiên cứu in vivo được thực hiện trên mô hình u thần kinh chuột orthotopic và mô hình xenograft chuột dưới da. Các động vật hít thở khí H2 (67%) trong 1 giờ, hai lần một ngày. Khả năng tạo khối cầu của tế bào u não bị ức chế bởi điều trị hydro. Ngoài ra, điều trị hydro cũng ức chế sự di chuyển, xâm lấn và khả năng tạo khuẩn lạc của tế bào u não [18].
Như đã đề cập trước đó, H+ và H2 trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình khác nhau. Liệu pháp proton (PT) hay xạ trị chùm proton (PBRT) có một số ưu điểm so với các phương pháp điều trị dựa trên photon hiện đại khác khi được sử dụng để điều trị ung thư hệ thần kinh trung ương (CNS). Proton có thể gây ra gián đoạn trong biểu hiện gen, thay đổi tín hiệu và chức năng trong chu kỳ tế bào, xâm lấn và hình thành mạch máu. Trong ung thư, chúng có thể hạn chế quá trình xâm lấn và di chuyển. Proton được truyền đi bằng hai kỹ thuật bức xạ khác nhau: Liệu pháp proton phân tán thụ động (PSPT) hoặc kỹ thuật quét chùm bút chì (PBS). Dữ liệu cụ thể sử dụng PDT để điều trị tái phát ở tám bệnh nhân u não ác tính cao cấp với liều reRT trung bình là 33 Gy và liều ban đầu là 55 Gy, báo cáo thời gian sống sót trung bình là 19,4 tháng,
chỉ có hai trường hợp hoại tử do xạ không biến chứng và không có độc tính cấp tính lớn hơn mức 2 [19]. Vẫn còn nhiều thách thức trong việc thiết kế và thực hiện các thử nghiệm PT [20].
Trên mô hình GBM của người, những kết quả gần đây cho thấy rằng việc tiết ra yếu tố thúc đẩy/phân biệt 15 (GDF15) do bức xạ có thể góp phần gây tái phát khối u hoặc kháng điều trị bằng cách trung gian giữa tế bào ung thư não và tế bào nội mô [21]. GDF15 nội sinh là một tín hiệu stress tế bào phổ biến có thể được sản xuất và tiết ra bởi các loại tế bào khác nhau. Mức độ lưu thông tăng cao trong một loạt các trạng thái bệnh nhưng cũng đáp ứng với các tác nhân ngoại sinh và nội sinh [22]. Trong số các protein điều hòa nội sinh, β-arrestin là một nhóm protein thích ứng điều hòa sự tăng sinh tế bào, thúc đẩy xâm lấn và di chuyển tế bào. β-arrestin đóng vai trò chính trong xâm lấn và di căn ung thư thông qua các con đường truyền tín hiệu khác nhau.
Thật thú vị, β-arrestin1 đã được chứng minh là liên quan chặt chẽ đến việc điều hòa stress oxy hóa. β-arrestin1 tương tác với GDF15 và tạo điều kiện vận chuyển tiền chất GDF15 (pro-GDF15) đến hệ thống Golgi để phân cắt và trưởng thành [23].
Trong số các phương pháp mà tế bào tham gia để điều hòa pH nội bào, protein trao đổi Na/H 1 (NHE1) đã được liên kết trực tiếp với quá trình chuyển đổi tế bào, xâm lấn và di căn. Liệu pháp proton kết hợp để điều trị u thần kinh ác tính đang nổi lên như một chiến lược điều trị mới. Trong bối cảnh này, việc ức chế NHE1 trong u não làm acid hóa các tế bào khối u, trong khi các tế bào não bình thường không bị ảnh hưởng, mở ra một hướng nhìn mới cho việc điều trị những khối u não ác tính này [24].
Uống nước giàu H2 làm giảm khối lượng và trọng lượng của khối u nội mạc trong mô hình chuột ghép, gây ra pyroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình viêm liên quan đến các con đường ROS/NLRP3/caspase-1. Củ viêm chứa pyrin domain 3 (NLRP3) hoạt động như một cảm biến phát hiện một loạt các tín hiệu bệnh lý. Nghiên cứu này cho thấy tế bào nội mạc được kích thích bởi H2 có thể gây ra kích hoạt tế bào NLRP3 [25].

Kết luận:

H2 và proton đã cho thấy tác dụng phòng ngừa và điều trị ung thư. Ưu điểm lớn nhất của việc sử dụng H2 hoặc proton là khả năng xuyên qua màng sinh học và tác dụng phụ tối thiểu. Cơ chế phân tử đằng sau vai trò nghịch lý của H2 và proton trong việc chống ung thư vẫn chưa được hiểu rõ; hoạt động quan sát được của H2 phụ thuộc vào liều lượng. Trong một số thí nghiệm, chúng dường như không nhất quán và thậm chí phi logic. H2 giảm stress oxy hóa, thể hiện tác dụng chống viêm và hoạt động như một chất điều hòa apoptosis. Việc phát triển các phương thức điều trị GBM mới là đặc biệt cần thiết.
Nguồn tham khảo
1.Rochette, L.; Guenancia, C.; Gudjoncik, A.; Hachet, O.; Zeller, M.; Cottin, Y.; Vergely, C. Anthracyclines/trastuzumab: New aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms. Trends Pharmacol. Sci. 2015, 36, 326‒348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2.Rochette, L.; Dogon, G.; Rigal, E.; Zeller, M.; Cottin, Y.; Vergely, C. Lipid Peroxidation and Iron Metabolism: Two Corner Stones in the Homeostasis Control of Ferroptosis. Int. J. Mol. Sci. 2022, 24, 449. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3.Domenicotti, C.; Marengo, B. Paradox Role of Oxidative Stress in Cancer: State of the Art.
Antioxidants 2022, 11, 1027. [Google Scholar] [CrossRef]
4.Valko, M.; Jomova, K.; Rhodes, C.J.; Kuca, K.; Musilek, K. Redox- and non-redox-metal-
induced formation of free radicals and their role in human disease. Arch. Toxicol. 2016, 90, 1‒
37. [Google Scholar] [CrossRef]
5.Zhang, Y.; Xu, J.; Yang, H. Hydrogen: An Endogenous Regulator of Liver Homeostasis. Front. Pharmacol. 2020, 11, 877. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6.Rochette, L.; Zeller, M.; Cottin, Y.; Vergely, C. Antitumor Activity of Protons and Molecular Hydrogen: Underlying Mechanisms. Cancers 2021, 13, 893. [Google Scholar] [CrossRef]
7.Tonelli, C.; Chio, I.I.C.; Tuveson, D.A. Transcriptional Regulation by Nrf2. Antioxid. Redox Signal. 2018, 29, 1727‒1745. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
8.Wang, P.; Zhao, M.; Chen, Z.; Wu, G.; Fujino, M.; Zhang, C.; Zhou, W.; Zhao, M.; Hirano, S.I.; Li, X.K.; et al. Hydrogen Gas Attenuates Hypoxic-Ischemic Brain Injury via Regulation of the MAPK/HO-1/PGC-1a Pathway in Neonatal Rats. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 6978784. [Google Scholar] [CrossRef]
9.Tian, Y.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Chen, Y.; Fan, W.; Zhou, J.; Qiao, J.; Wei, Y. Hydrogen, a Novel Therapeutic Molecule, Regulates Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis. Front. Physiol. 2021, 12, 789507. [Google Scholar] [CrossRef]
10.Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.R.; Aloy, P.; Cleveland, J.L.; Gillies, R.J.; Ruppin, E. Systems analysis of intracellular pH vulnerabilities for cancer therapy. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
11.Cardone, R.A.; Alfarouk, K.O.; Elliott, R.L.; Alqahtani, S.S.; Ahmed, S.B.M.; Aljarbou, A.N.; Greco, M.R.; Cannone, S.; Reshkin, S.J. The Role of Sodium Hydrogen Exchanger 1 in Dysregulation of Proton Dynamics and Reprogramming of Cancer Metabolism as a Sequela. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3694. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
12.Shin, M.H.; Park, R.; Nojima, H.; Kim, H.C.; Kim, Y.K.; Chung, J.H. Atomic hydrogen surrounded by water molecules, H(H(2)O)m, modulates basal and UV-induced gene expressions in human skin in vivo. PLoS ONE 2013, 8, e61696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
13.Yun, C.W.; Lee, S.H. The Roles of Autophagy in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3466. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
14.Zhang, Y.; Liu, Y.; Zhang, J. Saturated hydrogen saline attenuates endotoxin-induced lung dysfunction. J. Surg. Res. 2015, 198, 41‒49. [Google Scholar] [CrossRef]
15.Sosa, V.; Moline, T.; Somoza, R.; Paciucci, R.; Kondoh, H.; ME, L.L. Oxidative stress and cancer: An overview. Ageing Res. Rev. 2013, 12, 376‒390. [Google Scholar] [CrossRef]
16.Barnholtz-Sloan, J.S.; Ostrom, Q.T.; Cote, D. Epidemiology of Brain Tumors. Neurol. Clin. 2018, 36, 395‒419. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17.Le Rhun, E.; Preusser, M.; Roth, P.; Reardon, D.A.; van den Bent, M.; Wen, P.; Reifenberger, G.;
Weller, M. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat. Rev. 2019, 80, 101896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18.Liu, M.Y.; Xie, F.; Zhang, Y.; Wang, T.T.; Ma, S.N.; Zhao, P.X.; Zhang, X.; Lebaron, T.W.; Yan, X.L.; Ma, X.M. Molecular hydrogen suppresses glioblastoma growth via inducing the glioma stem- like cell differentiation. Stem. Cell. Res. Ther. 2019, 10, 145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version]
19.Mizumoto, M.; Okumura, T.; Ishikawa, E.; Yamamoto, T.; Takano, S.; Matsumura, A.; Oshiro, Y.; Ishikawa, H.; Sakurai, H.; Tsuboi, K. Reirradiation for recurrent malignant brain tumor with radiotherapy or proton beam therapy. Technical considerations based on experience at a single institution. Strahlenther. Onkol. 2013, 189, 656‒663. [Google Scholar] [CrossRef]
20.Goff, K.M.; Zheng, C.; Alonso-Basanta, M. Proton radiotherapy for glioma and glioblastoma.
Chin. Clin. Oncol. 2022, 11, 46. [Google Scholar] [CrossRef]
21.Park, H.; Nam, K.S.; Lee, H.J.; Kim, K.S. Ionizing Radiation-Induced GDF15 Promotes Angiogenesis in Human Glioblastoma Models by Promoting VEGFA Expression Through p- MAPK1/SP1 Signaling. Front. Oncol. 2022, 12, 801230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22.Rochette, L.; Zeller, M.; Cottin, Y.; Vergely, C. Insights Into Mechanisms of GDF15 and Receptor GFRAL: Therapeutic Targets. Trends Endocrinol. Metab 2020, 31, 939‒951. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23.Zhang, Z.; Xu, X.; Tian, W.; Jiang, R.; Lu, Y.; Sun, Q.; Fu, R.; He, Q.; Wang, J.; Liu, Y.; et al. ARRB1 inhibits non-alcoholic steatohepatitis progression by promoting GDF15 maturation.
J. Hepatol. 2020, 72, 976‒989. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24.Harguindey, S.; Polo Orozco, J.; Alfarouk, K.O.; Devesa, J. Hydrogen Ion Dynamics of Cancer and a New Molecular, Biochemical and Metabolic Approach to the Etiopathogenesis and Treatment of Brain Malignancies. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4278. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
25.Yang, Y.; Liu, P.Y.; Bao, W.; Chen, S.J.; Wu, F.S.; Zhu, P.Y. Hydrogen inhibits endometrial cancer growth via a ROS/NLRP3/caspase-1/GSDMD-mediated pyroptotic pathway. BMC Cancer 2020, 20, 28. [Google Scholar] [CrossRef]
Lưu ý: Letus SuperWater là sản phẩm nước uống, không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh. Các thông tin trên trang chỉ mang tính tham khảo, không thay thế tư vấn, chẩn đoán hoặc điều trị của bác sĩ. Người đang điều trị bệnh cần hỏi ý kiến bác sĩ trước khi thay đổi chế độ uống nước.
Chia sẻ:

BÀI VIẾT LIÊN QUAN